• utworzono
  • zmodyfikowano 16-01-2014
ResearchBlogging.org

Tak siÄ™ zÅ‚ożyÅ‚o, iż miaÅ‚em okazjÄ™ do publicznych wypowiedzi w sprawie, o której mówi tytuÅ‚. Ponieważ brak byÅ‚o miejsca na  szersze zaprezentowanie argumentacji, czyniÄ™ to w niniejszym wpisie. OczywiÅ›cie zdajÄ™ sobie z ograniczonej możliwoÅ›ci oddziaÅ‚ywania na internetowy "globalny Å›mietnik", w którym brylujÄ… "argumentoszczelni" dyskutanci zdominowani przez przekonania Å›wiatopoglÄ…dowe z lewa i prawa, lub wszelkiego rodzaju absolwenci "University of Google", ale może moje wyjaÅ›nienia komuÅ› na coÅ› siÄ™ przydadzÄ….

Użyte w tytule "leczenie hormonami pÅ‚ciowymi" to trochÄ™ eufemizm, faktycznie ciekawie wyglÄ…da dyskusja  o  hormonalnych Å›rodkach antykoncepcyjnych (OC), zwÅ‚aszcza z perspektywÄ… stosowania hormonoterapii zastÄ™pczej w okresie menopauzy.  Zobaczmy zatem, jak wyglÄ…daÅ‚a ewolucja poglÄ…dów na temat ich szkodliwoÅ›ci.

Badania byÅ‚y oczywiÅ›cie prowadzone od chwili ich wprowadzenia w latach 60-tych ubiegÅ‚ego stulecia, kamieniem milowym staÅ‚o siÄ™ opublikowanie w szacownym czasopiÅ›mie Lacet w 1996 roku (1)  reanalizy podsumowujÄ…cej 54 poprzednie badania z udziaÅ‚em ponad 150000 kobiet. Badania te okreÅ›liÅ‚y ryzyko zachorowania na raka piersi jako umiarkowane. Ryzyko wzglÄ™dne (Relative risk, RR) dla osób aktualnie stosujÄ…cych OC wynosiÅ‚o 1,24  [ 95% przedziaÅ‚ ufnoÅ›ci 1.15-1.33 ], po 10 latach od odstawienia spadaÅ‚o do 1.01 [0.96-1.05]. W badaniu zwróciÅ‚o uwagÄ™ zwiÄ™kszone ryzyko zachorowania przy stosowaniu OC w mÅ‚odszym wieku, do 30 r.ż.

Kolejnym ważnym punktem staÅ‚o siÄ™ opublikowanie w równie szacownym "New England Journal of Medicine" w 2002 roku pracy analizujÄ…cej zachorowalność wÅ›ród blisko 10000 kobiet (pół na pół z grupy badanej i kontrolnej) w wieku 35-64 lat (2). Wtedy ryzyka zachorowania nie stwierdzono  - ryzyko wzglÄ™dne dla używajÄ…cych OC wyniosÅ‚o  1.0 (95% przedziaÅ‚ ufnoÅ›ci 0.8 do 1.3), dla byÅ‚ych 0,9 (0,8-1,3)

NastÄ™pne badanie warte zaprezentowania, to badania francuskie (3) na temat stosowania hormonalnej terapii zastÄ™pczej (HRT) u kobiet w wieku pomenopauzalnym, w tym u stosujÄ…cych wczeÅ›niej OC. (68000 kobiet urodzonych miÄ™dzy 1925 a 1950,  zachorowanie na raka piersi rejestrowane w latch 1992-2000)  Dla używajÄ…cych OC i HRT ryzyko wzglÄ™dne wyniosÅ‚o 1.29 (1.10–1.52), dla używajÄ…cych tylko HRT 1.43  (1.25–1.64) czyli mniejsze! Autorzy tÅ‚umaczÄ… to "induction window had closed", czyli pojawieniem siÄ™ raka piersi u mÅ‚odszych kobiet używajÄ…cych OC, zatem ograniczenie jego wystÄ…pienia w grupie starczych. Dla caÅ‚ej grupy używajÄ…cej OC (z i bez HRT) ryzyko wzglÄ™dne wynosiÅ‚o 0.9 (0.81–1.03).

Po tych, i innych podobnych  informacjach nie mógÅ‚ nie upowszechnić siÄ™ poglÄ…d o braku istotnego ryzyka zachorowania na raka piersi u kobiet stosujÄ…cych OC. Korzystniejsze wyniki nowych badaÅ„ wiÄ…zano zazwyczaj ze zmniejszeniem ryzyka wskutek stosowania nowoczeÅ›niejszych (niskohormonalnych) leków. TakÄ… wykÅ‚adnie przyjÄ™li również producenci leków antykoncepcyjnych. Oto fragment ulotki informacyjnej wiÄ™kszoÅ›ci współczesnych  preparatów antykoncepcyjnych:

"U kobiet stosujących złożone preparaty antykoncepcyjne, nieznacznie częściej obserwuje się raka piersi, ale nie wiadomo, czy jest to spowodowane stosowaniem tabletek. Na przykład, może tak być, że więcej nowotworów jest wykrywanych u kobiet stosujących złożone preparaty antykoncepcyjne, ponieważ są one częściej badane przez swoich lekarzy. Częstość występowania nowotworów piersi stopniowo zmniejsza się po zaprzestaniu stosowania złożonych hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych".

Jescze dalej poszedÅ‚ skÄ…dinÄ…d bardzo zasÅ‚użony dla promowania zdrowia portal GW "Wysokie Obcasy". Twierdzenia o zwiÄ…zku  antykoncepcji z rakiem piersi przytacza jako jeden z mitów i sprawÄ™ zamyka konkluzjÄ…:

"Trwają dyskusje co do wpływu na częstość zachorowania na nowotwór piersi i szyjki macicy - ale nawet jeśli taki wpływ można udowodnić, to jest on niezwykle mały."

Pozornie mogÅ‚oby siÄ™ wydawać, iż najnowsze badania powinny  potwierdzić powyższe wnioski. Czy tak jest w rzeczywistoÅ›ci? Zobaczymy.

Najpierw parę uwag: Przede wszystkim trzeba zaznaczyć, iż estrogeny (składnik OC) zawsze były traktowany jako czynnik promujący karcinogenezę z oczywistych powodów - leczenie raka piersi polega między innymi na usunięciu źródeł estrogenów. Niegdyś osiągano to przez okrutną metodę chirurgicznej sterylizacji, obecnie używa się do tego środków farmakologicznych. Dlatego w środowisku lekarskim, nie bacząc na lobbing producentów leków i wymowę przytoczonych badań, nigdy nie rozpowszechniło się mniemanie o braku wpływu OC na karcinogenezę.

Mniej lub bardziej ograniczano zatem stosowanie OC w grupie narażonych na inne czynniki ryzyka raka piersi, w szczególnoÅ›ci w grupie palÄ…cych papierosy, konsumujÄ…cych alkohol czy cechujÄ…cych siÄ™ otyÅ‚oÅ›ciÄ…. Nie można zatem powiedzieć, że grupy poddane badaniom byÅ‚y jednorodne - różnica  czy brak różnicy w zachorowalnoÅ›ci na nowotwory piersi nie musiaÅ‚a być spowodowana  tylko OC, ale także innymi czynnikami ryzyka. W tej dziedzinie nie istnieje przecież możliwość przeprowadzenia badania w peÅ‚ni obiektywnego, czyli z podwójnie Å›lepÄ… próbÄ…. Takich, gdzie ani pacjentka,  ani badajÄ…cy nie wiedzÄ… co jest stosowane - badany lek, odpowiednik, a może placebo. Coraz powszechniejsze  stosowanie OC może mieć zatem wpÅ‚yw na różnicÄ™ w grupach badanych i kontrolnych pomiÄ™dzy badaniami aktualnymi i poprzednimi. Potencjalne ryzyko stosowania OC musi być zatem ciÄ…gle monitorowane.

Druga uwaga to taka, iż zachorowalność na raka piersi, jak na wiÄ™kszość nowotworów, wzrasta wraz z wiekiem.  Jaki ma to wpÅ‚yw na powyższe rozważania? PoczÄ…tkowe obserwacje dotyczÄ…ce zachorowalnoÅ›ci w dÅ‚ugotrwaÅ‚ym okresie po zaprzestaniu antykoncepcji siłą rzeczy nie byÅ‚y oparte na zbyt licznej grupie, zatem wnioskowanie statystyczne nie mogÅ‚o być zbyt precyzyjne.  Ponadto podwyższone ryzyko wzglÄ™dne na przykÅ‚ad do 1,3 w grupie wiekowej 30-40 lat to nie to samo, co podobne w grupie 60-70 - bezwzglÄ™dna liczba zachorowaÅ„ bÄ™dzie o wiele wyższa.

Kolejna sprawa to hormonalna terapia zastępcza (HRT) w okresie pomenopauzalnym. Należy się spodziewać, iż liczna stosujących ją pacjentek znacznie wzrosła, również w grupie poprzednio stosującej OC, zatem przedłużone narażenie na estrogeny może przełożyć się na końcowy efekt stosowania OC.

Po tym fragmencie "teoryzowania" czas na zaprezentowanie kolejnych badaÅ„. Zgodnie z powyższymi uwagami nie w peÅ‚ni podzielajÄ… one poczÄ…tkowy optymizm. W 2008 r. zaprezentowano  badania dotyczÄ…ce ponad 3000 kobiet w wieku 25-69 lat, zebrane w latch 1993-2007 (4) .  Iloraz szans (odds ratio, OR) to dla osób stosujÄ…cych OC ponad 1 rok - 1,5 (95% przedziaÅ‚ ufnoÅ›ci 1.2, 1.8), ponad 15 lat - 1,7 ( 95% CI 1.0, 2.9). Nie w peÅ‚ni zaobserwowano też trend zmniejszenia ryzyka zachorowania z upÅ‚ywem czasu od odstawienia OC - po piÄ™tnastu latach iloraz szans nadal wynosiÅ‚ 1,5 (95%CI  1,2-1,8).

Jeszcze ostrzejsza jest wymowa badaÅ„ (5) Norwegian Women and Cancer Study (NOWAC) z 2007 r. Badano tam  grupÄ™ ponad 30000 kobiet w wieku pomenopauzalnym, zachorowania na raka piersi rejestrowano w latach 1996-2004. WÅ›ród stosujÄ…cych zarówno OC, jak i później hormonalnÄ… terapiÄ™ zastÄ™pczÄ… (HRT) ryzyko wzglÄ™dne wniosÅ‚o 2.45 (95% CI 1.92–3.12) w stosunku do niestosujÄ…cych żadnego leczenia hormonalnego, dla porównania stosowanie tylko HRT daÅ‚o RR  1.67 (1.32–2.12) . Autorzy jednoznacznie sformuÅ‚owali opiniÄ™, iż OC majÄ… dziaÅ‚ania karcinogenne, które może siÄ™ kumulować z HRT.

Czy to znaczy, że OC a także HRT nie powinno siÄ™ stosować? Jestem niezwykle daleki od takiego postawienia sprawy. SÄ… różne sytuacje, gdzie użycie OC lub HRT jest wrÄ™cz niezbÄ™dne, w wielu przypadkach można też je stosować bez nadmiernego ryzyka. PragnÄ…Å‚em jedynie zaznaczyć, iż producenci leków a także Wysokie Obcasy trochÄ™ "pojechali po bandzie". Ryzyka stosowania OC w kontekÅ›cie nowotworów piersi, a zwÅ‚aszcza późniejszego stosowania HRT nie można caÅ‚kiem negować, zwÅ‚aszcza u osób z innymi zagrożeniami zdrowotnymi i czynnikami ryzyka. PrzesadÄ… jest też, iż OC trzykrotnie redukujÄ… ryzyko raka jajnika,  może w niektórych grupach, ale nie u wszystkich. Tak czy owak dla wydÅ‚użenia dÅ‚ugoÅ›ci i komfortu życia kobiety kluczowy jest okres pomenopauzalny - sensowne wydajÄ… siÄ™  zalecenia, aby ograniczyć OC do niezbÄ™dnego okresu, aby później zapewnić wiÄ™ksze bezpieczeÅ„stwo HRT.

Do powyższych dywagacji należy dodać wÄ…tek statystyczny. Nie bez przyczyny mÄ™czyÅ‚em siÄ™ kopiowaniem danych dotyczÄ…cych przedziaÅ‚u ufnoÅ›ci. Co to jest? Jeżeli ktoÅ› nie lubi podrÄ™czników a kocha Internet - warto przyjrzeć siÄ™ tÅ‚umaczeniom Januarego na blogu Biokompost. 95% przedziaÅ‚ ufnoÅ›ci oznacza, iż jeżeli rzeczywisty wynik znajduje siÄ™ poza obliczonym przedziaÅ‚em ufnoÅ›ci, prawdopodobieÅ„stwo, iż mogliÅ›my uzyskać  wyniki takie jak zaprezentowane (czyli mówiÄ…c dosadnie, ale niezupeÅ‚nie Å›ciÅ›le - błędne)  jest mniejsze niż 5%. Innymi sÅ‚owy Å›rednio  co 20 praca szczyci siÄ™ wynikami, które pozwalajÄ… na wyciÄ…gniÄ™cie  nieprawdziwych wniosków. Dzisiaj 95% przedziaÅ‚ ufnoÅ›ci nie jest już uważany za dostatecznie "mocny" dowód statystyczny.  Druga uwaga to zachÄ™ta do przyjrzeniu siÄ™ podanym przedziaÅ‚om ufnoÅ›ci - im jest on "szerszy" tym szacunki mniej dokÅ‚adne, jeżeli przedziaÅ‚ ufnoÅ›ci ryzyka wzglÄ™dnego lub ilorazu szans zbliża siÄ™ do 1  - zależność może być niewielka.

EDIT

PociÄ…gnÄ™ zatem temat trochÄ™ dalej. A co by siÄ™ staÅ‚o, gdyby do wnioskowania statystycznego  przyjÄ™to 99% przedziaÅ‚ ufnoÅ›ci?  OczywiÅ›cie zakres współczynników nad którymi dywagujemy (ilorazu szans lub ryzyka wzglÄ™dnego - w zależnoÅ›ci od badaÅ„) ulegÅ‚by rozszerzeniu. PrzykÅ‚adowo nie 0.8-1.2 ale 0,5-2.0. Najprawdopodobniej w wiÄ™kszoÅ›ci badaÅ„ nie udaÅ‚oby siÄ™ wykazać żadnego zwiÄ…zku. Ale co jest najciekawsze  - nie jest to jednoznaczne z wykluczeniem takiego zwiÄ…zku - tego też nie uda siÄ™ udowodnić.  Na dodatek granice przedziaÅ‚u ufnoÅ›ci byÅ‚yby dość "szerokie", czyli nie daÅ‚oby siÄ™ udowodnić, ani wykluczyć wpÅ‚ywu, który wcale nie musiaÅ‚by być "niezwykle maÅ‚y" jak chce GW, ale  mógÅ‚by być "duży".

I bądź tu mądry...

Piśmiennictwo:

  1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1996). Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies The Lancet, 347 (9017), 1713-1727 DOI: 10.1016/S0140-6736(96)90806-5
  2. Marchbanks, P., McDonald, J., Wilson, H., Folger, S., Mandel, M., Daling, J., Bernstein, L., Malone, K., Ursin, G., Strom, B., Norman, S., Wingo, P., Burkman, R., Berlin, J., Simon, M., Spirtas, R., & Weiss, L. (2002). Oral Contraceptives and the Risk of Breast Cancer New England Journal of Medicine, 346 (26), 2025-2032 DOI: 10.1056/NEJMoa013202
  3. Dumeaux, V., Fournier, A., Lund, E., & Clavel-Chapelon, F. (2005). Previous oral contraceptive use and breast cancer risk according to hormone replacement therapy use among postmenopausal women Cancer Causes & Control, 16 (5), 537-544 DOI: 10.1007/s10552-004-8024-z
  4. Rosenberg, L., Zhang, Y., Coogan, P., Strom, B., & Palmer, J. (2008). A Case-Control Study of Oral Contraceptive Use and Incident Breast Cancer American Journal of Epidemiology, 169 (4), 473-479 DOI: 10.1093/aje/kwn360
  5. Lund, E., Bakken, K., Dumeaux, V., Andersen, V., & Kumle, M. (2007). Hormone replacement therapy and breast cancer in former users of oral contraceptives—The Norwegian Women and Cancer study International Journal of Cancer, 121 (3), 645-648 DOI: 10.1002/ijc.22699