Tak się złożyło, iż miałem okazję do publicznych wypowiedzi w sprawie, o której mówi tytuł. Ponieważ brak było miejsca na szersze zaprezentowanie argumentacji, czynię to w niniejszym wpisie. Oczywiście zdaję sobie z ograniczonej możliwości oddziaływania na internetowy "globalny śmietnik", w którym brylują "argumentoszczelni" dyskutanci zdominowani przez przekonania światopoglądowe z lewa i prawa, lub wszelkiego rodzaju absolwenci "University of Google", ale może moje wyjaśnienia komuś na coś się przydadzą.
Użyte w tytule "leczenie hormonami płciowymi" to trochę eufemizm, faktycznie ciekawie wygląda dyskusja o hormonalnych środkach antykoncepcyjnych (OC), zwłaszcza z perspektywą stosowania hormonoterapii zastępczej w okresie menopauzy. Zobaczmy zatem, jak wyglądała ewolucja poglądów na temat ich szkodliwości.
Badania były oczywiście prowadzone od chwili ich wprowadzenia w latach 60-tych ubiegłego stulecia, kamieniem milowym stało się opublikowanie w szacownym czasopiśmie Lacet w 1996 roku (1) reanalizy podsumowującej 54 poprzednie badania z udziałem ponad 150000 kobiet. Badania te określiły ryzyko zachorowania na raka piersi jako umiarkowane. Ryzyko względne (Relative risk, RR) dla osób aktualnie stosujących OC wynosiło 1,24 [ 95% przedział ufności 1.15-1.33 ], po 10 latach od odstawienia spadało do 1.01 [0.96-1.05]. W badaniu zwróciło uwagę zwiększone ryzyko zachorowania przy stosowaniu OC w młodszym wieku, do 30 r.ż.
Kolejnym ważnym punktem stało się opublikowanie w równie szacownym "New England Journal of Medicine" w 2002 roku pracy analizującej zachorowalność wśród blisko 10000 kobiet (pół na pół z grupy badanej i kontrolnej) w wieku 35-64 lat (2). Wtedy ryzyka zachorowania nie stwierdzono - ryzyko względne dla używających OC wyniosło 1.0 (95% przedział ufności 0.8 do 1.3), dla byłych 0,9 (0,8-1,3)
Następne badanie warte zaprezentowania, to badania francuskie (3) na temat stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HRT) u kobiet w wieku pomenopauzalnym, w tym u stosujących wcześniej OC. (68000 kobiet urodzonych między 1925 a 1950, zachorowanie na raka piersi rejestrowane w latch 1992-2000) Dla używających OC i HRT ryzyko względne wyniosło 1.29 (1.10–1.52), dla używających tylko HRT 1.43 (1.25–1.64) czyli mniejsze! Autorzy tłumaczą to "induction window had closed", czyli pojawieniem się raka piersi u młodszych kobiet używających OC, zatem ograniczenie jego wystąpienia w grupie starczych. Dla całej grupy używającej OC (z i bez HRT) ryzyko względne wynosiło 0.9 (0.81–1.03).
Po tych, i innych podobnych informacjach nie mógł nie upowszechnić się pogląd o braku istotnego ryzyka zachorowania na raka piersi u kobiet stosujących OC. Korzystniejsze wyniki nowych badań wiązano zazwyczaj ze zmniejszeniem ryzyka wskutek stosowania nowocześniejszych (niskohormonalnych) leków. Taką wykładnie przyjęli również producenci leków antykoncepcyjnych. Oto fragment ulotki informacyjnej większości współczesnych preparatów antykoncepcyjnych:
"U kobiet stosujących złożone preparaty antykoncepcyjne, nieznacznie częściej obserwuje się raka piersi, ale nie wiadomo, czy jest to spowodowane stosowaniem tabletek. Na przykład, może tak być, że więcej nowotworów jest wykrywanych u kobiet stosujących złożone preparaty antykoncepcyjne, ponieważ są one częściej badane przez swoich lekarzy. Częstość występowania nowotworów piersi stopniowo zmniejsza się po zaprzestaniu stosowania złożonych hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych".
Jescze dalej poszedł skądinąd bardzo zasłużony dla promowania zdrowia portal GW "Wysokie Obcasy". Twierdzenia o związku antykoncepcji z rakiem piersi przytacza jako jeden z mitów i sprawę zamyka konkluzją:
"Trwają dyskusje co do wpływu na częstość zachorowania na nowotwór piersi i szyjki macicy - ale nawet jeśli taki wpływ można udowodnić, to jest on niezwykle mały."
Pozornie mogłoby się wydawać, iż najnowsze badania powinny potwierdzić powyższe wnioski. Czy tak jest w rzeczywistości? Zobaczymy.
Najpierw parę uwag: Przede wszystkim trzeba zaznaczyć, iż estrogeny (składnik OC) zawsze były traktowany jako czynnik promujący karcinogenezę z oczywistych powodów - leczenie raka piersi polega między innymi na usunięciu źródeł estrogenów. Niegdyś osiągano to przez okrutną metodę chirurgicznej sterylizacji, obecnie używa się do tego środków farmakologicznych. Dlatego w środowisku lekarskim, nie bacząc na lobbing producentów leków i wymowę przytoczonych badań, nigdy nie rozpowszechniło się mniemanie o braku wpływu OC na karcinogenezę.
Mniej lub bardziej ograniczano zatem stosowanie OC w grupie narażonych na inne czynniki ryzyka raka piersi, w szczególności w grupie palących papierosy, konsumujących alkohol czy cechujących się otyłością. Nie można zatem powiedzieć, że grupy poddane badaniom były jednorodne - różnica czy brak różnicy w zachorowalności na nowotwory piersi nie musiała być spowodowana tylko OC, ale także innymi czynnikami ryzyka. W tej dziedzinie nie istnieje przecież możliwość przeprowadzenia badania w pełni obiektywnego, czyli z podwójnie ślepą próbą. Takich, gdzie ani pacjentka, ani badający nie wiedzą co jest stosowane - badany lek, odpowiednik, a może placebo. Coraz powszechniejsze stosowanie OC może mieć zatem wpływ na różnicę w grupach badanych i kontrolnych pomiędzy badaniami aktualnymi i poprzednimi. Potencjalne ryzyko stosowania OC musi być zatem ciągle monitorowane.
Druga uwaga to taka, iż zachorowalność na raka piersi, jak na większość nowotworów, wzrasta wraz z wiekiem. Jaki ma to wpływ na powyższe rozważania? Początkowe obserwacje dotyczące zachorowalności w długotrwałym okresie po zaprzestaniu antykoncepcji siłą rzeczy nie były oparte na zbyt licznej grupie, zatem wnioskowanie statystyczne nie mogło być zbyt precyzyjne. Ponadto podwyższone ryzyko względne na przykład do 1,3 w grupie wiekowej 30-40 lat to nie to samo, co podobne w grupie 60-70 - bezwzględna liczba zachorowań będzie o wiele wyższa.
Kolejna sprawa to hormonalna terapia zastępcza (HRT) w okresie pomenopauzalnym. Należy się spodziewać, iż liczna stosujących ją pacjentek znacznie wzrosła, również w grupie poprzednio stosującej OC, zatem przedłużone narażenie na estrogeny może przełożyć się na końcowy efekt stosowania OC.
Po tym fragmencie "teoryzowania" czas na zaprezentowanie kolejnych badań. Zgodnie z powyższymi uwagami nie w pełni podzielają one początkowy optymizm. W 2008 r. zaprezentowano badania dotyczące ponad 3000 kobiet w wieku 25-69 lat, zebrane w latch 1993-2007 (4) . Iloraz szans (odds ratio, OR) to dla osób stosujących OC ponad 1 rok - 1,5 (95% przedział ufności 1.2, 1.8), ponad 15 lat - 1,7 ( 95% CI 1.0, 2.9). Nie w pełni zaobserwowano też trend zmniejszenia ryzyka zachorowania z upływem czasu od odstawienia OC - po piętnastu latach iloraz szans nadal wynosił 1,5 (95%CI 1,2-1,8).
Jeszcze ostrzejsza jest wymowa badań (5) Norwegian Women and Cancer Study (NOWAC) z 2007 r. Badano tam grupę ponad 30000 kobiet w wieku pomenopauzalnym, zachorowania na raka piersi rejestrowano w latach 1996-2004. Wśród stosujących zarówno OC, jak i później hormonalną terapię zastępczą (HRT) ryzyko względne wniosło 2.45 (95% CI 1.92–3.12) w stosunku do niestosujących żadnego leczenia hormonalnego, dla porównania stosowanie tylko HRT dało RR 1.67 (1.32–2.12) . Autorzy jednoznacznie sformułowali opinię, iż OC mają działania karcinogenne, które może się kumulować z HRT.
Do powyższych dywagacji należy dodać wątek statystyczny. Nie bez przyczyny męczyłem się kopiowaniem danych dotyczących przedziału ufności. Co to jest? Jeżeli ktoś nie lubi podręczników a kocha Internet - warto przyjrzeć się tłumaczeniom Januarego na blogu Biokompost. 95% przedział ufności oznacza, iż jeżeli rzeczywisty wynik znajduje się poza obliczonym przedziałem ufności, prawdopodobieństwo, iż mogliśmy uzyskać wyniki takie jak zaprezentowane (czyli mówiąc dosadnie, ale niezupełnie ściśle - błędne) jest mniejsze niż 5%. Innymi słowy średnio co 20 praca szczyci się wynikami, które pozwalają na wyciągnięcie nieprawdziwych wniosków. Dzisiaj 95% przedział ufności nie jest już uważany za dostatecznie "mocny" dowód statystyczny. Druga uwaga to zachęta do przyjrzeniu się podanym przedziałom ufności - im jest on "szerszy" tym szacunki mniej dokładne, jeżeli przedział ufności ryzyka względnego lub ilorazu szans zbliża się do 1 - zależność może być niewielka.
EDIT
Pociągnę zatem temat trochę dalej. A co by się stało, gdyby do wnioskowania statystycznego przyjęto 99% przedział ufności? Oczywiście zakres współczynników nad którymi dywagujemy (ilorazu szans lub ryzyka względnego - w zależności od badań) uległby rozszerzeniu. Przykładowo nie 0.8-1.2 ale 0,5-2.0. Najprawdopodobniej w większości badań nie udałoby się wykazać żadnego związku. Ale co jest najciekawsze - nie jest to jednoznaczne z wykluczeniem takiego związku - tego też nie uda się udowodnić. Na dodatek granice przedziału ufności byłyby dość "szerokie", czyli nie dałoby się udowodnić, ani wykluczyć wpływu, który wcale nie musiałby być "niezwykle mały" jak chce GW, ale mógłby być "duży".
I bądź tu mądry...
Piśmiennictwo:
- Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1996). Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies The Lancet, 347 (9017), 1713-1727 DOI: 10.1016/S0140-6736(96)90806-5
- Marchbanks, P., McDonald, J., Wilson, H., Folger, S., Mandel, M., Daling, J., Bernstein, L., Malone, K., Ursin, G., Strom, B., Norman, S., Wingo, P., Burkman, R., Berlin, J., Simon, M., Spirtas, R., & Weiss, L. (2002). Oral Contraceptives and the Risk of Breast Cancer New England Journal of Medicine, 346 (26), 2025-2032 DOI: 10.1056/NEJMoa013202
- Dumeaux, V., Fournier, A., Lund, E., & Clavel-Chapelon, F. (2005). Previous oral contraceptive use and breast cancer risk according to hormone replacement therapy use among postmenopausal women Cancer Causes & Control, 16 (5), 537-544 DOI: 10.1007/s10552-004-8024-z
- Rosenberg, L., Zhang, Y., Coogan, P., Strom, B., & Palmer, J. (2008). A Case-Control Study of Oral Contraceptive Use and Incident Breast Cancer American Journal of Epidemiology, 169 (4), 473-479 DOI: 10.1093/aje/kwn360
- Lund, E., Bakken, K., Dumeaux, V., Andersen, V., & Kumle, M. (2007). Hormone replacement therapy and breast cancer in former users of oral contraceptives—The Norwegian Women and Cancer study International Journal of Cancer, 121 (3), 645-648 DOI: 10.1002/ijc.22699
