• utworzono
  • zmodyfikowano 2-02-2015

W Polsce toczy się obecnie dyskusja nad decyzją Komisji Europejskiej o dostępności bez recepty preparatu o nazwie EllaOne, zawierającej octan uliprystalu. Chciałem Szanownym Czytelnikom (w nadziei, że przeczyta to "Ktoś Ważny") zaprezentować kilka faktów, które jakby umknęły w natłoku argumentów.

Preparat ten (dostępny wcześniej na polskim rynku na receptę) został zarejestrowany jako środek antykoncepcji interwencyjnej, który można użyć do 5 dni "po". Aktualnie dostępnych jest kilka metod hormonalnej antykoncepcji postkoitalnej, najbezpieczniejsze wydają się preparaty zawierające wysoką dawkę gestagenów - środków o działaniu przypominającym progesteron (hormon wytwarzany przez ciałko żółte jajnika oraz łożysko). Dlaczego? Środki te są w miarę bezpieczne dla płodu, gdyby jednak doszło do zajścia w ciążę, ryzyko niekorzystnego działania jest nikłe (1).

Działanie gestagenów polega na zahamowaniu owulacji, zmianie właściwości śluzu szyjki macicy (co utrudnia penetrację plemników), oraz zmianę właściwości błony śluzowej macicy utrudniającej implantację zarodka (Twoja wiedza Szanowny Czytelniku może nie być zgodna z ostatnim akapitem, proszę przeczytaj wyjaśnienie w 3 pozycji piśmiennictwa). Gestageny mają oczywiście swoje działania uboczne, najbardziej dokuczliwe z nich to wzrost masy ciała, obrzęki, trądzik i zmiany łojotokowe, najgroźniejsze to ryzyko działania zakrzepowo-zatorowego.

Trzeba jednak przyznać, że ryzyko groźnych objawów ubocznych nie jest duże (2), środki te stosuje się od wielu lat, niekiedy w bardzo wysokich dawkach w trakcie ciąży, czy leczeniu raka trzonu macicy. Dlatego wiele krajów dopuściło do obrotu farmaceutycznego "bez recepty" preparaty zawierające pojedynczą dużą dawkę gestagenu o nazwie lewonorgestrel, jako środek antykoncepcji interwencyjnej.

Octan uliprystalu, o który toczy się awantura, ma zupełnie odmienne działanie. Jest wybiórczym modulatorem receptora gestagenowego, czyli środkiem który łączy się z receptorem progesteronowym, ale wywiera odmienne działanie niż naturalny progesteron - w tym wypadku jest to działanie antagonistyczne (blokujące) (4). Tę właściwość octanu uliprystalu wykorzystuje się na przykład do leczenia mięśniaków macicy. Dla celów zapobiegania ciąży ważne jest działanie hamujące owulację i działanie na śluzówkę macicy utrudniające implantację embrionu (7). Przeprowadzone badania wykazują, że działanie hamujące owulację, w stosunku do lewonorgestrelu jest skuteczniejsze i trwa dłużej (8).

W antykoncepcji interwencyjnej jego przewaga nad lewonorgestrelem jest dyskusyjna. Skuteczność do 3 dnia jest podobna (słabsze działanie hamujące owulację gestagen "nadrabia" pozostałymi mechanizmami?), teoretycznie powinno być mniej objawów ubocznych, lecz te po zażyciu pojedynczej dawki gestagenów i tak są rzadkie (5). Za lewonorgestrelem przemawia wieloletnie doświadczenie, zatem wiedza o bezpieczeństwie jego stosowania (10), za uliprystalem działanie zapobiegające ciąży w 4-5 dniu. Powiedzmy sobie jednak szczerze - 4 albo 5 dni to trochę za długo na podjęcie decyzji w omawianym temacie.

Producent preparatu EllaOne zgłosił do Europejskie Agencji Leków (EMA) wniosek o rekomendację dostępności preparatu bez recepty lekarskiej, taką też rekomendację pomieniona agencja wystawiła. Następnie Komisja Europejska zaleciła krajom Unii Europejskiej wprowadzenie rekomendacji w życie, czyli udostępnienie preparatu EllaOne bez recepty lekarskiej.

W czym tkwi problem:

Pojawia się pytanie - skoro wydano takie zalecenie w stosunku do preparatu zawierającego uliprystal, dlaczego nie zrobiono tego z preparatami zawierającymi lewonorgestrel? Są one tańsze, łatwiej dostępne, możliwe do produkcji przez wielu producentów. Gdzie dbałość o wolną konkurencję i antymonopolowa aktywność Komisji Europejskiej? Gdzie dbałość o los Obywatela (Obywatelki!). Tak samo organy decydenckie Rzeczpospolitej Polskiej - skoro zdecydują się "zaimplementować" decyzję Komisji Europejskiej, nie powinny tego zrobić bezmyślnie i mechanicznie, zwalniając z obrotu recepturowego tylko jeden środek jednego producenta!

Druga wątpliwość jest znacznie poważniejsza. Octan uliprystalu nie jest pierwszym dostępnym antagonistą receptora progesteronowego. Od wielu lat jest dostępny (ale nie we wszystkich krajach zarejestrowany) inny środek z tej grupy - mifepriston (RU-486) wykorzystywany w większych dawkach jako środek do wywołania aborcji we wczesnej ciąży. Stosowano go również (w mniejszych dawkach) jako środek antykoncepcji interwencyjnej, jednak duża częstość objawów ubocznych wysoka cena i zła opinia jako środka aborcyjnego ograniczyła jego zastosowanie (6).

W dokumentach rejestracyjnych uliprystalu nie została zaprezentowana odpowiedź na pytanie, jaka dawka może być zastosowana do wywołania aborcji, bo takie działanie, jako antagonista receptora progesteronowego ten środek oczywiście posiada (9). Osoby decydujące o dopuszczeniu do obrotu (i to pozarecepturowego) jak i "zwykli obywatele" biorący udział w dyskusji, taką wiedzę winni posiąść.

Trzecie pytanie dotyczy rzetelności charakterystyki produktu leczniczego i co za tym idzie innych opisów leku. Jako główny mechanizm antykoncepcyjny przedstawiane jest hamowanie owulacji, Pojawia się pytanie - zatem skąd tak duża skuteczność w zapobieganiu ciąży, jak ten lek sobie "radzi" w przypadku, gdy do owulacji już doszło. Na to pytanie charakterystyka produktu leczniczego nie odpowiada. Czy jego działanie polega tylko na zapobieganiu implantacji embrionu, czy też na działaniu embriotoksycznym w stosunku do zagnieżdżonego zarodka (działanie takie było obserwowane w badaniach na zwierzętach) (9). Lekarz jak i pacjentka taką wiedzę również powinni posiąść.

Czego nie znajdziesz w tym artykule:

  • Dyskusji, czy rząd Rzeczpospolitej Polskiej na obowiązek wprowadzenia w życie decyzji Komisji Europejskiej. Nie jestem prawnikiem i nie mam na ten temat nic do powiedzenia.
  • Dyskusji nad etycznymi aspektami stosowania antykoncepcji interwencyjnej. Rzeczywiście, w wielu przypadkach jej działanie polega na uniemożliwieniu implantacji embrionu (11). Każdy sam musi sobie odpowiedzieć, czy akceptuje takie postępowanie. Pod względem medycznym i biologicznym powstawanie życia ludzkiego to proces a nie pojedynczy akt, zatem nie do końca można rozstrzygnąć czy już jest, czy jeszcze go nie ma. Nie czuję się kompetentny do pouczania kogokolwiek w sprawach etycznych.

Informacja o konflikcie interesów

Nie jestem w żaden sposób związany z firmą Gedeon Richter (producentem EllaOne) ani z innym producentem gestagenów. Dostępność hormonalnych leków antykoncepcyjnych bez recepty, lub brak dostępności, nie ma wpływu na moją pracę zawodową.

Piśmiennictwo:

  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19336440/
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3977662/
  3. Większość organizacji eksperckich neguje inne działanie antykoncepcyjne lewonorgestrelu niż hamujące owulacje. Linki do prac (podane w dyskusji przez Michała Gi) uzasadniających ten punkt widzenia:
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20399948
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22018122
    i dodatkowo:
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20933113
    Z drugiej strony musimy zdawać sobie sprawę, że twierdzenia te są oparte nie na porównaniu LNG z placebo (podwójnie ślepa próba), lecz porównaniu z teoretycznie wyliczoną częstością ciąż bez stosowania antykoncepcji. Siłą rzeczy wyliczenia te są orientacyjne a liczna zaistniałych zdarzeń (6-8 ciąż) niewielka, co ogranicza wiarygodność wnioskowania statystycznego. Dlatego część środowiska naukowego nie wyklucza antyimplantacyjnego, lub jeszcze jakiegoś innego działania antykoncepcyjnego LGN po owulacji.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22534077
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20670097
  4. Petit-Topin, I., Fay, M., Resche-Rigon, M., Ulmann, A., Gainer, E., Rafestin-Oblin, M., & Fagart, J. (2014). Molecular determinants of the recognition of ulipristal acetate by oxo-steroid receptors The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 144, 427-435 DOI: 10.1016/j.jsbmb.2014.08.008
  5. Glasier, A., Cameron, S., Fine, P., Logan, S., Casale, W., Van Horn, J., Sogor, L., Blithe, D., Scherrer, B., Mathe, H., Jaspart, A., Ulmann, A., & Gainer, E. (2010). Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis The Lancet, 375 (9714), 555-562 DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60101-8
    W prezentowanej pracy skuteczność antykoncepcyjna uliprystalu wydaje się nieco większa, lecz na granicy znamienności statystycznej (p=0,045), objawy uboczne też okazały się podobne.
  6. W aktualnych badaniach z użyciem średnich i małych dawek mifepristonu częstość objawów ubocznych nie była duża. Wygląda na to, że zastosowanie mifepristonu jako środka antykoncepcji interencyjnej ograniczyła przede wszystkim obawa o jego działanie aborcyjne
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15572495
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22895920
  7. Mozzanega, B., Gizzo, S., Di Gangi, S., Cosmi, E., & Nardelli, G. (2014). Ulipristal Acetate: Critical Review About Endometrial and Ovulatory Effects in Emergency Contraception Reproductive Sciences, 21 (6), 678-685 DOI: 10.1177/1933719113519178
  8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23809278
  9. http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Info...
    Punkt 5.3
  10. Szczególne grupy pacjentów
    Zaburzenia czynności nerek lub wątroby:
    Ze względu na brak odpowiednich badań nie można ustalić specjalnych dawek produktu

    Dzieci i młodzież:
    Badania kliniczne produktu ellaOne objęły ograniczoną liczbę kobiet w wieku poniżej 18 lat
    http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Info...

  11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3855690/