• utworzono
  • zmodyfikowano 18-06-2016
breast-cancerCóż więc jest? Co zostało nam, co wszystko wiemy,
dla których żadna z dawnych wiar już nie wystarcza?
Jakaż jest przeciw włóczni złego twoja tarcza,
człowiecze z końca wieku?... Głowę zwiesił niemy.

Przed rokiem Rafał opisał historię wątpliwości dotyczących celowości stosowania mammografii, po roku sprawa zaczyna znajdować finał w zmianie zaleceń, może nadszedł czas na skrótowe ich zaprezentowanie i ukazanie rozwiązań alternatywnych.

Znaczenie mammografii

Oddajmy głos autorom prac (1) oceniających przydatność mammografii, gdzie (w odróżnieniu od poprzednich danych) oceniono efekty w badaniach prospektywnych: obserwowano grupy kobiet badane i leczone według nowoczesnych wytycznych. Dane poddano zaawansowanej obróbce statystycznej, ekstrapolowano na okres 20 lat (ciekawe, jak January oceniłby metodologię statystyczną).

Wnioski są następujące: badania mammograficzne stosowane przez 20 lat, od 50 roku życia w grupie 1000 kobiet:

  • zapobiegną 2 zgonom z powodu raka piersi
  • doprowadzą do fałszywego rozpoznania raka piersi u 10-16 pacjentek

Komentując drugi punkt: fałszywie dodatnie podejrzenie raka w mammografii pojawi się u 200 pacjentek (to i tak mało, w poprzednich obserwacjach pojawiało się u 600) co zaowocuje wykonaniem biopsji. Ponieważ ocena biopsji piersi też jest obdarzona ryzykiem rozpoznań fałszywie dodatnich (2), końcowym efektem będzie fałszywie dodatnie rozpoznanie raka piersi i podjęcie niepotrzebnego leczenia (najczęściej zabiegowego).

Komentując pierwszy punkt: śmiertelność rzędu 2 zgony na 1000 osób na 20 lat w grupie wiekowej 50-70 lat to mało. Śmiertelność z innych przyczyn jest o wiele wyższa, zatem korzyść ze stosowania mammografii w odniesieniu do śmiertelności ogólnej badanej grupy jest nieuchwytna statystycznie.

Wskazania do profilaktycznej mammografii

Na podstawie tych i innych badań, niektóre gremia eksperckie, na przykład amerykańska pozarządowa organizacja US Preventive Services Task Force (USPSTF), zalecają ograniczenie wskazań do profilaktycznych badań mammograficznych. Aktualne wytyczne zalecają u osób bez indywidualnych czynników ryzyka badanie co 2 lata i to tylko w grupie kobiet w wieku 50-74 lat. Canadian Task Force on Preventive Health Care zaleca jeszcze rzadsze wykonywanie mammografii - co 2-3 lata.

W porównaniu do poprzednich zaleceń zmniejszono częstość badań (poprzednio co 1-2 lata, to zalecenie pozostawiono w wytycznych European Society of Medical Oncology) i grupę objętą badaniami (poprzednio zalecano rozważyć to badanie w grupie wiekowej 40-49). Więcej o różnicach w zaleceniach w pozycji 3 piśmiennictwa.

Warto przypomnieć, że cały czas mówimy o badaniach profilaktycznych w grupie bez szczególnego ryzyka zachorowania. Nie mówimy też o badaniach diagnostycznych, gdzie powzięto podejrzenie choroby na podstawie innych przesłanek, na przykład zauważenia guzka piersi.

Co w zamian za mammografię? Czym ją zastąpić aby ograniczyć śmiertelność z powodu raka piersi? To nie tak, że kwestionuje się w ogóle jej znaczenie, tylko stosowanie w populacji „ogólnej”. W grupach o dużym ryzyku zachorowania stosunek rozpoznań prawdziwych do fałszywie dodatnich będzie oczywiście o wiele korzystniejszy, zatem celowość jej stosowania wzrasta.

Badania genetyczne

Jedną z dróg wykrycia grupy o dużym ryzyku zachorowania i zindywidualizowanie wobec niej zaleceń jest poszerzenie i udoskonalenie diagnostyki genetycznej. Odkrywczyni genu BRCA1, dr Mary-Claire King, oraz koordynator wielce zasłużonego dla edukacji medycznej projektu Medscape, dr Topol, opowiadają się za badaniami genetycznymi u każdej kobiety, która ukończyła 30 rok życia (4). Ograniczeniem tej metody jest niewystarczająca jeszcze znajomość uwarunkowań genetycznych raka piersi, oraz wysokie koszy, które lawinowo rosą w ślad za zwiększeniem czułości testu, poprzez zwiększenie ilości badanych markerów genetycznych. Najczęściej stosowany test, obejmujący badanie wariantów genów BRCA1 BRCA2, PTEN i p53 w chwili obecnej wykrywa nieprawidłowości tylko u niewielkiej części chorujących kobiet.

Ta bariera aktualnie jest przełamywana. Koncerny zajmujące się diagnostyką laboratoryjną utworzyły wspólne przedsięwzięcie o nazwie Color Genomics, które oferuje badanie obejmujące BRCA i dodatkowo aż 17 (!) markerów za cenę 249 dolarów.

Chemoprewencja

Druga droga ograniczenia zachorowalności i śmiertelności to chemoprewencja, czyli stosowanie leków zapobiegawczych. W większość przypadków raka piersi komórki nowotworowe posiadają receptor estrogenowy, dlatego w ich leczeniu (oraz zapobieganiu wznowom) stosuje się leki obniżające stężenie estrogenów.

Czy leki te można stosować zapobiegawczo, w tzw prewencji pierwotnej? Tak, dotychczasowe doświadczenia są bardzo obiecujące, ich stosowanie w grupie narażonej zmniejsza zachorowalność i śmiertelność z powodu raka piersi aż o 50-80% (w zależności od rodzaju leku i grupy leczonej) o ile grupa leczona zostanie „celnie” dobrana, właśnie przy pomocy badań genetycznych i wywiadu chorobowego (5,6).

Co ważne, stosując antyestrogenową chemoprewencję wcale nie jesteśmy skazani na konieczność obniżania stężenia estrogenów i wywoływania farmakologicznej menopauzy, ze wszystkimi jej negatywnymi skutkami medycznymi (osteoporoza, złamania) i psychospołecznymi (atrofia błony śluzowej zewnętrznych narządów płciowych, dyspareunia, zanik libido). Jak to zrobić?

Nadzieja w SERM

Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) to leki wiążące się z receptorem estrogenowym i wywierające zróżnicowane tkankowo działanie antagonistyczne (blokujące) lub agonistyczne (pobudzające) o różnej proporcji w porównaniu do estrogenów.

Tamoksyfen jest silnym antagonistą w tkance gruczołu piersiowego, natomiast częściowym agonistą i innych tkankach, zatem można go stosować w prewencji raka piersi przed okresem menopauzy, u miesiączkujących kobiet.

Raloxyfen (Evista), bazedoxyfen (Duavee), lazofoksyfen (Fablyn) posiadają antagonistyczne działanie w gruczole piersiowym i macicy, za to silnie agonistyczne w kościach, zatem nie nasilają osteoporozy, wręcz przeciwnie, hamują jej postęp. Stosując je po menopauzie pieczemy dwie pieczenie na jednym ogniu - zapobiegamy osteoporozie i jednocześnie rakowi piersi. W przypadku lasofoksyfenu wykazano na dodatek jego korzystne działanie w zapobieganiu chorobie wieńcowej i udarom mózgu.

Ich podstawowa przewaga w okresie menopauzy nad tamoksyfenem polega na braku działania agonistycznego na błonę śluzową macicy, zatem brak ryzyka nowotworów trzonu macicy, gdyż u niemiesiączkujących kobiet stosowanie tamoksyfenu zwiększa to ryzyko.

Kolejną pieczeń na jednym ogniu być może da się upiec przy pomocy ospemifenu (Senshio, Osphena) - od trzech poprzednich odróżnia się silne agonistycznym działaniem w stosunku do tkanki błony śluzowej zewnętrznych narządów płciowych. Jest już stosowany w leczeniu pomenopauzalnej atrofii błon śluzowych i dyspareunii, trwają badania nad jego zdolnością do zapobiegania rakowi piersi i osteoporozie.

Jeśli pecha może mieć związek chemiczny, to jest nim ormeloksyfen inaczej centchroman (Novex-DS, Centron, Sevista), gdyż został zsyntetyzowany w Indiach i jego potencjał został przez światowe gremia zlekceważony. Od wielu lat jest stosowany w antykoncepcji hormonalnej, mechanizm tego działania polega na silnym wpływie antyestrogenowym w stosunku do błony śluzowej macicy, przy niezakłóconej czynności hormonalnej przysadkowo-jajnikowej. Dopiero teraz poważnie zabrano się do badań nad jego znaczeniem w onkologii, artykuł omawiający te badania został dziarsko zatytułowany Anti-Cancer Potential of a Novel SERM Ormeloxifene (to o leku stosowanym od 20 lat). Oprócz potencjalnego działania zapobiegającego rakowi piersi badane jest jego działanie w stosunku do raka jajnika i prostaty (7).

Kto to ma robić

Tyle wstępnych informacji na temat perspektyw chemoprewencji i perspektyw zapobiegania śmiertelności z powodu raka piersi. Aktualne wytyczne amerykańskiego American Society of Clinical Oncology (ASCO) zalecają rozważenie chemoprewencji tamoksyfenem u miesiączkujących kobiet po 35 r, życia, u kobiet po menopauzie zalecają rozważenie leczenia raloksyfenem. Kalkulację ryzyka zalecają oprzeć o formularz Breast Cancer Risk Assessment Tool, rozważenie leczenia od wartości 1,66%

Jak zwykle chciałbym przestrzec przed samodzielnym wyciąganiem wniosków i samoleczeniem, gdyż wspomniane środki mają wiele innych, tutaj nieopisanych, groźnych działań ubocznych (na przykład zwiększenie ryzyka zakrzepicy żylnej). Ich zastosowanie musi poprzedzić ocena innych czynników za i przeciw, oraz ogólna ocena stanu zdrowia przez lekarza.

Pozostaje pytanie jak to zrobić. Najsensowniejszym pomysłem byłoby (jak chce dr Topol) ocena stanu zdrowia i ryzyka raka każdej kobiety po 30 roku życia, oraz zaplanowanie dla niej strategii na przyszłość. Ale kto ma się tym zająć i kto za to zapłaci? Albo też kto na tym oszczędzi, wykrycie grup narażonych, skoncentrowanie na nich działań związanych z wczesną diagnostyką i chemoprewencją wiąże się z gigantycznymi oszczędnościami.

Informacja o konflikcie interesów: Nie mam związków z żadną z firm produkujących wymienione leki ani żadnych korzyści finansowych z promowania w.w. leków (oczywiście poza dłuższym życiem moich Pacjentek, tym w istocie jestem zainteresowany).

Piśmiennictwo:
ResearchBlogging.org

  1. Løberg, M., Lousdal, M., Bretthauer, M., & Kalager, M. (2015). Benefits and harms of mammography screening Breast Cancer Research, 17 (1) DOI: 10.1186/s13058-015-0525-z
  2. Elmore JG, Longton GM, Carney PA, Geller BM, Onega T, Tosteson AN, Nelson HD, Pepe MS, Allison KH, Schnitt SJ, O'Malley FP, & Weaver DL (2015). Diagnostic concordance among pathologists interpreting breast biopsy specimens. JAMA, 313 (11), 1122-32 PMID: 25781441
  3. Zagouri, F., Liakou, P., Bartsch, R., Peccatori, F., Tsigginou, A., Dimitrakakis, C., Zografos, G., Dimopoulos, M., & Azim, H. (2015). Discrepancies between ESMO and NCCN breast cancer guidelines: An appraisal The Breast DOI: 10.1016/j.breast.2015.02.031
  4. King MC, Levy-Lahad E, & Lahad A (2014). Population-based screening for BRCA1 and BRCA2: 2014 Lasker Award. JAMA, 312 (11), 1091-2 PMID: 25198398
  5. Sestak, I. (2014). Preventative therapies for healthy women at high risk of breast cancer Cancer Management and Research DOI: 10.2147/CMAR.S55219
  6. Moreno-Aspitia, A., & Advani, P. (2014). Current strategies for the prevention of breast cancer Breast Cancer: Targets and Therapy DOI: 10.2147/BCTT.S39114
  7. Gara, R., Sundram, V., Chauhan, S., & Jaggi, M. (2013). Anti-Cancer Potential of a Novel SERM Ormeloxifene Current Medicinal Chemistry, 20 (33), 4177-4184 DOI: 10.2174/09298673113209990197